科学前沿——英国首次将实验室培养的红细胞注入人体,人造血液研发进入新时代

时间:2023-07-20来源:中国输血协会教育工作委员会作者:京报网
  2022年11月8日,英国国家医疗服务体系与布里斯托大学等研究机构联合开展了一项临床试验,首次将实验室培养的红细胞注入人体内。已经有两名志愿者接受了5至10毫升人造血液,目前身体状况良好,尚未报告任何不良反应。
  英国此次的人造血研究,除了现在的两位受试者,之后还将有至少8名志愿者参加这项试验。所有志愿者将间隔至少4个月接受两次少量红细胞输入:一次为人造红细胞,另外一次为天然红细胞。英国这次的人造红细胞是由人的干细胞衍生而来,因此,从来源的丰富性和人体所能接受的程度来说,都要比以前的人造血液更好。由于这些特点,来源于干细胞的人造血液被视为人造血液的新分水岭。
  这次研究是在几年前一项研究的基础上进行的。2017年,杨·弗雷恩等人在《自然通讯》上发表的一篇文章指出,从成人和脐带血祖细胞体外生成红细胞的方式尚未成熟,因此他们提出另一种生成红细胞的方式,让早期成体红细胞永生化,从而可以连续供应红细胞。永生化的红细胞可有效分化为成熟的功能性网织红细胞,并通过过滤分离而获得。
  现在,英国国家医疗服务体系血液与移植中心、布里斯托大学、剑桥大学等机构合作,在2017年这项研究的基础上进行了世界上第一个人造红细胞的临床试验。研究人员从健康人捐献的约470毫升血液中分离出50万个造血干细胞,在实验室里培养出500亿个红细胞,最终筛选出约150亿个成熟的适合输入人体的红细胞。
  研究发现,这些从永生化细胞系分化而来的成熟红细胞与体外培养的红细胞在功能和分子水平上没有差异,也没有异常的蛋白表达。
  但是,这些人造红细胞是否能达到与人体红细胞一样的功能,还有待试验期间和之后的观察。由于人造红细胞是由造血干细胞培育而来,比从献血者中获得的红细胞更新鲜,因此人造红细胞输血可维持更久的时间,相同时间内患者需要输血的次数更少。
  另外,人造红细胞的服务对象是镰状细胞病、造血障碍和稀有血型失血者,一则这些病人难以获得匹配的献血,二则献血输血可能造成输血反应,如受血者体内的抗体对献血中的外来抗原相互作用产生溶血反应。
  但是,英国现在试验的这种人造红细胞也有缺点,一是产量少,二是价格昂贵,因而在使用上可能会受到限制。
  对英国这种人造血液的缺点,也有解决方案,而且正在探索之中。普通人平均每200毫升血液中有2万亿个红细胞。这就需要对人造红细胞从来源和生成方式上加以改进,才能获得更多的人造红细胞,以供输血之用。
  美国哈佛大学和波士顿儿童医院的研究团队发表于2022年6月15日《自然》上的一篇文章指出,血细胞并非只来自血液干细胞,而是可能也来自胚胎多能祖细胞。胚胎多能祖细胞会在胎儿时期到成年的过程中产生大部分血液,然后随着年龄增长逐渐减少。
  这个发现为血液生成提供了新的来源。让成体血液干细胞转化为红细胞是一种来源,但是,这种来源单一,而且量少。过去有研究人员提出,利用诱导多能干细胞(iPSC)来制造血液,但是也要经过一系列的诱导和基因转化,直到现在也还没有获得成功。
  现在发现了胚胎多能祖细胞意味着造血有了新的来源。其一,可以通过生长因子或免疫信号因子延长人体内胚胎多能祖细胞的寿命,这就有了制造血液的新来源。其二,可以用基因修饰的方式处理造血干细胞,使它们更像胚胎多能祖细胞,这样也能制造血液。
  更重要的是,利用胚胎多能祖细胞制造血液能获得全血形式的血液,由它们产生的血液包括红细胞、白细胞和血小板等。因为,胚胎多能祖细胞实际上是比正常血液干细胞更丰富的淋巴细胞来源。淋巴细胞在免疫反应中发挥着关键作用,包括B细胞和T细胞。这也意味着,如果能从体外培养胚胎多能祖细胞并制造出人造血液,可能比目前的人造红细胞更全面、更实用,因为培养出来的人造血液既有红细胞,也会有白细胞和血小板等。
  所有这些研究都提示,人造红细胞有望突破,人造全血也有可能在未来研发出来,只是需要进一步探索人的血液源头、产生机理和产生方式,把这些因素结合起来,大量制造可供临床使用的人造血液甚至全血,都是有可能的。

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